Nouveautés dans le cancer du sein au stade précoce

La 18e conférence internationale sur le cancer du sein de Saint-Gallen, a montré de nouveaux aspects du traitement du cancer du sein au stade précoce. Ceux-ci ont été analysés et ainsi que les conclusions du consensus fixées. Cet article est plutôt dirigé aux professionnels de santé , mais peut être lu par tout le monde.

Que retenir de la réunion 2023 de Saint Gallen ?

La conférence 2023 de Saint-Gallen, organisée cette année en présentiel, ne se distingue ni par le nombre de ses participants ni par l’ampleur de ses scoops, mais parce qu’elle réunit les plus grosses pointures, en particulier 54 experts bien ventilés selon les spécialités qui prennent en charge le cancer du sein, et qui doivent se mouiller pour définir des stratégies sur des points qui ne font pas consensus. En filigrane, la question de savoir ce qu’il feraient dès leur retour dans quelques cas précis. Oncologue médicale au CHL, le Dr Caroline Duhem en a présenté les essentiels en se focalisant sur ses compétences, à savoir l’oncologie médicale.

La première question d’importance de l’édition 2023 a été de savoir que changer dans les guidelines. Une première réponse pourrait être apportée par la possibilité d’une désescalade au vu des excellents résultats obtenus avec le standards actuels ou la possibilité de proposer un nouveau traitement moins toxique lorsqu’il présente des résultats équivalents. L’autre réponse passerait par une escalade lorsque de nouveaux traitements permettent de meilleurs résultats.

Sur le plan locorégional, rien de fondamental ne semble être ressorti en chirurgie aux yeux du Dr Duhem, si ce n’est que la désescalade est une réalité pour la chirurgie axillaire dans laquelle toutes les études de non-infériorité ont été à ce jour un succès. Il en va de même pour la radiothérapie qui pourrait s’orienter vers une radiothérapie hypofractionnée  à l’extrême , une radiothérapie partielle du sein, voire l’absence de radiothérapie en adjuvant, en particulier chez les femmes âgées porteuses de tumeurs luminales.

Chirurgie axillaire : que dit SOUND (Sentinel node vs Observation after axillary Ultra-sound) ?

• Seule étude nouvelle présentée au Sankt Gallen, cette étude concernait des patientes avec cancer du sein de stade précoce <2 cms (surtout des T1 avec une moyenne de 12mm pour les T1c) essentiellement en post-ménopause, sans envahissement ganglionnaire clinique et pour lesquels une échographie axillaire négative a été complétée par une aspiration négative à l’aiguille fine en cas de doute. Présentée par Oreste Gentilini, cette étude italienne qui a débuté en 2012 a randomisé 1560 patientes pour avoir un prélèvement du ganglion sentinelle ou aucun geste (1). Les traitements systémiques ou radiothérapeutiques adjuvants étaient pareillement représentés dans les deux groupes sans sur- ou sous-traitement. Après 5,7 mois de suivi médian, l’objectif primaire classique de ce type d’étude, la DDFS (distant disease free survival ou intervalle libre de métastase) a été similaire dans les deux groupes : 97,7% en cas de ganglion sentinelle et 98,0% en son absence (p de non-infériorité égal à 0,024). Ceci signifie, selon Caroline Duhem que « l’abstention chirurgicale axillaire est une attitude défendable en cas de tumeur cT1N0, surtout après l’âge de 50 ans et essentiellement en cas de tumeur luminale, soit environ 25% des patientes. Cela vaudra chez nous en cas de cancer invasif de découverte fortuite, en cas d’échec de repérage du ganglion sentinelle ou en cas d’antécédents de chirurgie ou de radiothérapie axillaire. »

Nouveautés et points de consensus

Biologie et médecine de précision

Qu’en est-il des biomarqueurs après des années au cours desquelles la génomique a tenu le haut du pavé ? Les experts pensent qu’un abord plus pratique pourrait être opéré, notamment avec les biopsies liquides qui permettent de mesurer les cellules tumorales circulantes (CTCs) ou l’ADN tumoral circulant (ctDNA). Cependant, si ces mesures ont une implication directe dans le cancer du côlon entre autres, leur utilité clinique dans le cancer du sein n’a pas encore été démontrée en routine. Par contre, l’hétérogénéité tumorale, et plus particulièrement la distance entre les cellules  tumorales et effectrices, pourrait à court terme devenir un facteur pronostique ou prédictif d’une réponse grâce notamment à la possibilité des analyses multiplex. Enfin, les biomarqueurs traditionnels (Ki67, TILs, grade, …) connaissent aussi un retour en grâce.

Par ailleurs, les facteurs classiques qui ont été prospectivement étudiés pour permettre une prise de décision (chirurgicale ou médicale) sont surtout les récepteurs hormonaux (ER et PR) et HER2 qui permettent de déterminer le sous-type moléculaire de la tumeur. Pour Ki67, qui permet d’évaluer l’activité proliférative, Sankt Gallen 2021 avait souligné la valeur d’un Ki67 <5% ou >30% pour prendre une décision, favorisée par l’excellente reproductibilité interopérateur tandis que les TILs (Lymphocytes Infiltrant la Tumeur) ont démontré leur intérêt dans les cancers su sein triple négatifs (TNBC) et les cancers du sein HER2+.

Traitements médicaux

Tumeurs HER2

L’algorithme établi en 2021 n’a pas été modifié. Mais les experts rappellent que l’hétérogénéité et la répartition spatiale sont importantes. Ils constatent aussi que les anticorps conjugués et les anticorps bispécifiques auront probablement une belle carte à jouer en cas de cancer du sein de stade précoce, le T-DM1 ayant montré une supériorité en cas d’homogénéité de la tumeur. Par ailleurs, l’intérêt de la pCR en néoadjuvant en tant que marqueur indirect de la survie globale n’est plus d’actualité de telle sorte que les études ne peuvent plus se contenter de ce marqueur. Enfin, la tendance est plutôt à la désescalade qu’à l’escalade.

Un vocabulaire oncologique qui évolue

Le vocabulaire est appelé à changer en oncologie : on ne parlera ainsi plus d’étude en aveugle ou en double aveugle, mais d’étude masquée ; on n’évoquera plus les patientes obèses, mais plutôt les patientes avec un IMC >30, le terme médecine personnalisée disparaît au profit du terme médecine de précision ; enfin le terme désescalade sera remplacé par celui d’optimalisation.

Tumeurs luminales

-       Pour ces tumeurs, désescalade signifie surtout évitement de la chimiothérapie. Elle est soutenue par les tests génomiques, pronostiques dans RxPONDER et prédictifs pour les autres traitements endocriniens. Quant à la durée de ces derniers, c’est plutôt le statu quo (7 ans n’est pas inférieur à 10 ans) sauf pour ce qui concerne l’everolimus qui semble être un échec et l’olaparib dont l’intérêt est manifeste en cas de tumeur avec mutation germinale de BRCA.

-       L’ASCO a publié par ailleurs de nouvelles directives en termes d’utilisation des biomarqueurs (Figure 1)(2) avec pour modification principale l’introduction des résultats de l’étude Oncotype qui montraient que l’on peut se passer de chimiothérapie en post-ménopause avec atteinte de 1-3 ganglions lorsque le score de récurrence est <25 tandis que pour les femmes préménopausées, Oncotype permet aussi de déterminer quand on peut se passer de chimiothérapie.

-       « A la question de savoir quel traitement proposer dans ce dernier cas lorsque le score de récurrence est de 11, il est frappant de constater la grande diversité de réponse des experts alors que RxPONDER a montré que chez ces patientes, il y a intérêt à proposer la chimiothérapie en cas de score de récurrence bas (3). DE plus, il paraît étonnant que la question, telle qu’elle a été posée, n’ait pas entraîné d’abstention parmi les experts puisqu’il n’y a pas lieu de demander les tests génomiques dans ce cas d’espèce car ils ne sont d’aucune aide. »

-       Comment dès lors améliorer la réponse à la question de savoir quelles patientes vont bénéficier d’une chimiothérapie dans ces cas, qu’il y ait ou non positivité des ganglions ? A cette question, les allemands ont répondu par une approche simple  et individualisée  qui passe par un test Oncotype sur la biopsie initiale et l’initiation d’un traitement hormonal avant le geste chirurgical en cas de score intermédiaire. En cas de réponse (Ki67 <10%) ce traitement sera continué, quel que soit l’âge de la patiente (5), tandis qu’on passera à la chimiothérapie en cas de non-réponse (Ki67 >10%)(4).

-       A la question posée aux experts de savoir si le bénéfice de la chimiothérapie proposée en préménopause avec un score de récurrence bas est lié à la chimiotoxicité ou à la ménopause chimio-induite, >75% répondent de manière positive à la première proposition, ce qui a été confirmé indirectement par les résultats de l’étude MINDACT précédemment citée (5) dans laquelle les bénéfices de la chimiothérapie ne se manifestent que tardivement. La difficulté de répondre à cette question réside cependant dans le fait que 27% des scores de récurrence de Oncotype pourraient être recatégorisés en fonction du moment du cycle (6), une difficulté qui souligne également le peu d’intérêt des tests génomiques en préménopause en cas de tumeur N+.

-       Sankt Gallen a également rappelé l’actualisation d’études plus anciennes : SOFT et TEXT (7,8) qui montrent après 12 ans de suivi que l’ajout de tamoxifène ou d’exémestane à la suppression ovarienne entraîne un bénéfice en survie plus marqué chez les femmes de <35 ans, en cas de tumeur >2 cm et en cas de tumeur de grade 3, avec la suggestion de monitorer la fonction ovarienne mensuellement plutôt que trimestriellement, surtout chez les patientes obèses. Parallèlement, une étude coréenne a suggéré que l’on pourrait réduire la durée de la suppression ovarienne à 2 ans plutôt que 5 ans avec un bénéfice comparable.

-       Quoi qu’il en soit, et pour ceux que cela intéresse, l’université de Harvard a développé un outil de calcul du risque en fonction de données cliniques qui permet de connaître le bénéfice attendu de la suppression ovarienne (9), sachant cependant que l’étude MonarchE a montré un carry over effect de l’abemaciclib, avec donc majoration du bénéfice avec le temps en cas de cancer du sein de stade précoce HR+/HER2- N+ à haut risque de récurrence (10). Ce bénéfice se retrouve aussi quel que soit le statut ménopausique (11)

Et la désescalade dans les tumeurs luminales ?

L’analyse rétrospective des données de MINDACT sur les patientes à très bas risque génomique  de récurrence (15% au total), dont 67% étaient post-ménopausées et 80% N-, a montré que 16% n’avaient reçu aucun traitement adjuvant et se comportaient de la même manière que les patientes traitées (12). Les auteurs de cette étude concluaient par ailleurs qu’il existait un bon rationnel pour donner une endocrinothérapie durant un an chez ces patientes pour éviter les métastases.

POSITIVE (Pregnancy Outcome and Safety of interrupting Therapy for women with endocrine responsive BC), étude monobras sur près de 500 patientes en souhait de maternité de 37 ans d’âge moyen, de tous stades, et dont les 2/3 ont reçu une chimiothérapie a analysé leur devenir après un arrêt de 2 ans de traitement pour leur permettre une grossesse (13). Les résultats observés permettent aujourd’hui d’autoriser aux patientes bien informées une grossesse après 5 à 10 ans de traitement hormonal, avec une certaine sécurité. Malgré cela, les experts interrogés à Sankt Gallen sont restés frileux par rapport à une interruption de traitement en cas cancer du sein avec plus de 4 ganglions positifs (14% seulement l’autoriseraient).

TNBC : vers de nouveaux standards ?

-       On se situe plutôt dans l’escalade, autant en adjuvant qu’en néoadjuvant, qu’en désescalade : 20% des experts donnent en effet une chimiothérapie en cas de tumeur de 2 mm et 100% lorsque la tumeur atteint 6 mm. La désescalade n’est cependant pas exclue, mais il faut l’expertise des pathologues, notamment pour diagnostiquer les TNBC sécrétoires, adénoïdes ou cystiques qui ne sont pas chimiosensibles.

-       Quoi qu’il en soit, on dispose à présent des TILs qui sont devenu un standard, autant pronostique vers moins ou pas de chimiothérapie que prédictifs sur la chimio-sensibilité et la réponse à l’immunothérapie. Il s’agit d’un biomarqueur spatial et continu au niveau histologique mais pas nécessairement au niveau cellulaire, avec des paliers de 5-10% et un pronostic qui s’améliore quand l’infiltration lymphocytaire augmente. Il a aussi le gros avantage du peu de variations inter-observateurs. Son seuil de définition dépend cependant du contexte, les experts considérant qu’il faut atteindre le palier de 75% pour commencer une désescalade chez la femme jeune. Dans ce cadre, une étude présentée colligeant les données de 13 cohortes publiées.

-        à San Antonio sur des femmes essentiellement post-ménopausées de stade précoce a montré que pour un taux de TILs >50%, la survie à 5 ans sans traitement est de 97% (14). Deux études, OPTImaL et ETNA vont aborder plus en profondeur l’opportunité des TILs pour apprécier l’intérêt de se passer d’une chimiothérapie dans les TNBC à haut risque de stade débutant, ce qui n’est pas encore vraiment entré dans les mœurs si l’on en croit les réponses apportées par les experts.

-       Pour les stades plus élevés, la capecitabine peut être proposée à faible dose (650mg/m2) durant un an pour réduire la mortalité totale, la rechute loco-régionale et améliorer l’iDFS (15). Enfin, pour les cNO, les avis sont partagés entre une immunochimiothérapie néoadjuvante si nécessaire et une chirurgie d’emblée.

-       Toujours en néoadjuvant, une méta-analyse effectuée par Pathak et al. a souligné l’amélioration de la survie globale apportée par l’ajout de carboplatine hebdomadaire (16). Ce bénéfice pourrait cependant être confiné aux patientes plus jeunes (17). Quoi qu’il en soit, les experts estiment majoritairement que le carboplatine devrait être intégré à la chimiothérapie néoadjuvante en cas de TNBC de stade 2 ou 3, qu’il y ait ou non combinaison à du pembrolizumab.

-       Pour l’immunothérapie, aucune étude ne compare néoadjuvant et adjuvant pur. La question cette année était de savoir s’il faut continuer l’immunothérapie jusqu’à un an, la seule évidence à ce jour étant l’étude KEYNOTE-522 (18), tandis que GeparNuevo montrait que le bénéfice de l’immunothérapie était indépendant du taux de pCR chez des patientes qui ne recevaient pas d’immunothérapie en adjuvant, avec cependant une DDFS de 100% en cas de pCR sous durvalumab (19). Une étude américaine, OptimICE-pCR a démarré sous peu pour déterminer s’il faut continuer une immunothérapie lorsqu’une pCR a été obtenue après 6 cycles de pembrolizumab. Dans l’attente de données à ce propos, on pourrait ne pas donner de pembrolizumab en post-néoadjuvant si on obtient une pCR en cas de stade II, en cas d’effets secondaires de type immunitaire, en cas de souhait de la patiente, ou, dans certains pays, pour des raisons économiques (20). En l’absence de pCR, la présence d’une maladie résiduelle facilite la décision en faveur de la poursuite (21).

De quelques situations particulières

Prédispositions héréditaires

Il faudrait effectuer des testings beaucoup plus larges chez les patientes préménopausées avec cancer du sein pour savoir si on pourrait leur faire bénéficier d’un traitement adjuvant par inhibiteur de PARP comme l’a confirmé l’actualisation des données de survie globale à 4 ans des patientes avec mutation germinale de BRCA de l’étude OlympiA (22). Ce bénéfice se retrouve quels que soient le sous-type, la chimiothérapie reçue, et la sensibilité au traitement hormonal. Les experts pensent qu’il ne faut pas étendre cette indication aux patients avec mutations somatiques ou avec mutation PALB2. La question se pose encore pour les patientes avec mutations germinales et au moins 4 ganglions positifs de savoir si on combine les inhibiteurs CDK4/6 et les inhibiteurs PARP et si on les administre en séquentiel ou en continu. Actuellement, s’il fallait faire un choix, c’est plutôt vers l’olaparib que l’on se dirigerait.

Que peut-on faire de plus ?

Une revue systématique a montré que combiner exercice et régime approprié améliore la santé cardiorespiratoire, la force musculaire, la qualité de vie, la fatigue, la dépression, l’anxiété et le sommeil. Il faut noter cependant que l’exercice reste la base du traitement car une supplémentation n’apporte aucun bénéfice supplémentaire (23). Quant aux traitements non oncologiques (metformine, celecoxib, aspirine, bêtabloquants, bisphosphates, statines, etc.) qui étaient positifs dans des études de cohorte, ils n’ont pas montré d’effet dans les études randomisées.

Et le burnout ?

Il n’est plus possible aujourd’hui de faire l’impasse sur cette problématique qui semble surtout liée au niveau mondial à ne pas pouvoir avoir accès à tous les produits qui augmentent la survie. Ceci inspire au Dr Duhem une réflexion quant à une étude indienne qui a montré qu’une injection anesthésique de lidocaïne péritumorale en plus du geste chirurgical améliore la DFS et la survie globale, étude que personne n’a évoquée (24)

En résumé

Les oncologues médicaux ont des difficultés à réduire la charge thérapeutique (sauf pour les patientes HER2+ ?) alors qu’une désescalade est possible pour les traitements locorégionaux au vu des excellents résultats actuels, aussi parce qu’on peut obtenir des résultats équivalents avec les nouveaux traitements moins toxiques. Pour les cancers HR+, la durée des traitements et les combinaisons sont amenées à être modifiées tandis que dans les TNBC, les TILs sont promis à un bel avenir.

Quoi qu’il en soit, l’anatomo-pathologie garde une implication majeure dans le cancer du sein pour la stadification, l’histologie, l’immunohistochimie et l’apport des nouvelles technologies (multiplex, …)

Source : Medinlux, Dr Dominique-Jean Bouilliez

1.      Gentilini O. Omission of the surgical staging of the axilla. Abstract#SA.71

2.      Andre F, Ismaila N, Allison K, et al. Biomarkers for Adjuvant Endocrine and Chemotherapy in Early-Stage Breast Cancer: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2022 Jun 1;40(16):1816-1837.

3.      Kalinsky K, Barlow W, Gralow J, et al. 21-Gene Assay to Inform Chemotherapy Benefit in Node-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2021 Dec 16;385(25):2336-2347.

4.      Nitz U, Gluz O, Kümmel S, et al. Endocrine Therapy Response and 21-Gene Expression Assay for Therapy Guidance in HR+/HER2- Early Breast Cancer. J Clin Oncol. 2022 Aug 10;40(23):2557-2567.

5.      Piccart M, van 't Veer L, Poncet C, et al. 70-gene signature as an aid for treatment decisions in early breast cancer: updated results of the phase 3 randomised MINDACT trial with an exploratory analysis by age. Lancet Oncol. 2021 Apr;22(4):476-488.

6.      Zhang S, Fitzsimmons K, Hurvitz S. Oncotype DX Recurrence Score in premenopausal women. Ther Adv Med Oncol. 2022 Mar 10;14:17588359221081077.

7.      Francis P, Fleming G, Láng I, et al. Adjuvant Endocrine Therapy in Premenopausal Breast Cancer: 12-Year Results From SOFT. J Clin Oncol. 2023 Mar 1;41(7):1370-1375.

8.      Pagani O, Walley B, Fleming G, et al. Adjuvant Exemestane With Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer: Long-Term Follow-Up of the Combined TEXT and SOFT Trials. J Clin Oncol. 2023 Mar 1;41(7):1376-1382.

9.      https://rconnect.dfci.harvard.edu/CompositeRiskSTEPP/

10.    Johnston S, Toi M, O'Shaughnessy J, et al. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023 Jan;24(1):77-90.

11.    Paluch-Shimon S, Neven P, Huober J, et al. Efficacy and safety results by menopausal status in monarchE: adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy in patients with HR+, HER2-, node-positive, high-risk early breast cancer. Ther Adv Med Oncol. 2023 Feb 3;15:17588359231151840.

12.    Lopes Cardozo J, Drukker C, Rutgers E, et al. Outcome of Patients With an Ultralow-Risk 70-Gene Signature in the MINDACT Trial. J Clin Oncol. 2022 Apr 20;40(12):1335-1345.

13.    Partridge A, Niman S, Ruggeri M, et al. Pregnancy Outcome and Safety of Interrupting Therapy for women with endocrine responsIVE breast cancer: Primary Results from the POSITIVE Trial (IBCSG 48-14 / BIG 8-13). SABCS 2022. Abstract#GS4-09.

14.    Leon-Ferree R, Jonas S, Salgado R, et al. SABCS 2022 Stromal Tumor-Infiltrating Lymphocytes Identify Early-Stage TNBC Patients With Favorable Outcomes at 10-Year Follow-Up in the Absence of Systemic Therapy: A Pooled Analysis of 1835 Patients. SA                BCS 2022. Abstract#PD9-05.

15.    Wang X, Wang S, Huang H, et al. Effect of Capecitabine Maintenance Therapy Using Lower Dosage and Higher Frequency vs Observation on Disease-Free Survival Among Patients With Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer Who Had Received Standard Treatment: The SYSUCC-001 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Jan 5;325(1):50-58.

16.    Pathak N, Sharma A, Elavarasi A, et al. Moment of truth-adding carboplatin to neoadjuvant/adjuvant chemotherapy in triple negative breast cancer improves overall survival: An individual participant data and trial-level Meta-analysis. Breast. 2022 Aug;64:7-18.

17.    Gupta S, Nair N, Hawaldar R, et al. Addition of platinum to sequential taxane-anthracycline neoadjuvant chemotherapy in patients with triple-negative breast cancer: A phase III randomized controlled trial. Presented at SABCS 2022. Abstract#GS5-01.

18.    Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 27;382(9):810-821.

19.    Loibl S, Schneeweiss A, Huober J, et al. Neoadjuvant durvalumab improves survival in early triple-negative breast cancer independent of pathological complete response. Ann Oncol. 2022 Nov;33(11):1149-1158.

20.    Huober J, van Mackelenbergh M, Schneeweiss A, et al. Identifying breast cancer patients at risk of relapse despite pathological complete response after neoadjuvant therapy. NPJ Breast Cancer. 2023 Apr 7;9(1):23.

21.    Puzstai L, Denkert C, O’Shaghnessy J, et al. Event-free survival by residual cancer burden after neoadjuvant pembrolizumab + chemotherapy versus placebo + chemotherapy for early TNBC: Exploratory analysis from KEYNOTE-522. ASCO 2022. Abstract#503.

22.    Geyer C, Garber J, Gelber R, et al. Overall survival in the OlympiA phase III trial of adjuvant olaparib in patients with germline pathogenic variants in BRCA1/2 and high-risk, early breast cancer. Ann Oncol. 2022 Dec;33(12):1250-1268.

23.    Pérez-Bilbao T, Alonso-Dueñas M, Peinado A, San Juan A. Effects of Combined Interventions of Exercise and Diet or Exercise and Supplementation on Breast Cancer Patients: A Systematic Review. Nutrients. 2023 Feb 17;15(4):1013.

24.    Badwe R, Parmar V, Nair N, et al. Effect of Peritumoral Infiltration of Local Anesthetic Before Surgery on Survival in Early Breast Cancer. J Clin Oncol. 2023 Apr 6:JCO2201966.